人格障礙常與藥物濫用問題同時發生。對于這一主題的研究大多集中于軸Ⅱ的診斷，特別是反社會和邊緣型人格障礙。反社會人格障礙和非法物質的使用往往會一起發生。許多醫生對反社會人格障礙的治療持著相對悲觀的態度。與沒有人格障礙而在接受藥物濫用治療的人相比，同時有人格障礙和物質濫用問題的人確實在法律及家庭方面有著更多的問題。然而，有物質濫用并發反社會人格障礙的來訪者在其他方面倒與其他物質濫用者所遇到的麻煩沒什么區別。降低藥物中毒的頻率和強度有可能減少攻擊性、犯罪以及其他反社會行為。一些研究表明，這些行為會隨著年齡的增長而減少，因此，從長遠來看，盡量減少藥物的影響使青少年遠離法律系統是極其重要的。
邊緣性人格障礙和藥物濫用是高度并存的。就治療而言，這種組合并不是一個好兆頭，主要是因為同時有著這兩種問題的人更可能在治療過程中半途而廢。有著邊緣性人格障礙的人常無法調節自己的情緒。沉迷于藥物中無疑可以暫時產生正面的情緒，但大多數藥物都有著雙向作用，即最初的喜悅隨后會轉變為憤怒與悲傷。特別是對那些無法用其他方式調節自己的情緒的人來說，這類亞急性戒斷被證明是讓其無法忍受的。當藥物使用保持在最低水平時，情緒狀態更可被預測。即使是咖啡因和尼古丁都可以對情緒產生相當大的影響。為改善情緒調節而減少藥物使用的行為會使邊緣人格障礙患者感覺更好，并有可能減少許多其他的問題行為，包括自我傷害。